Alport综合症-病症中心-河北盛景和医药科技有限公司

Alport综合症又称眼-耳-肾综合征，为遗传性肾炎中最常见一种。临床表现似慢性肾小球肾炎。1875年由DicRinson首先在一个三代血尿家族中报道。1902年Guthrie报道在一个家族中多人出现血尿，1927年Alport描述除血尿外，患者尚见有听力障碍，男性较女性易进入肾功能衰竭，从而确立本病诊断。

Alport综合征又称为遗传性肾炎、家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。

本病主要遗传方式是x-连锁显性遗传，致病基因定位在X染色体长臂中段，故遗传与性别有关，母病传子也传女，父病传女不传子。多在10岁前发病，血尿（变形红细胞血尿）为突出和首发表现，间断或持续性肉眼或镜下血尿，多在排特异性上呼吸道感染、劳累或妊娠后加重。肾功能呈慢性进行性损害，男性尤为突出，常在20-30岁时进入终末期肾衰。常伴高频性神经性耳聋。10%-20%的患者有眼部病变，包括：近视、斜视、眼球震颤、圆锥形角膜、角膜色素沉着、球形晶体、白内障及眼底病变。本病尚无特效治疗，避免感染、劳累和妊娠及损伤肾脏的药物。一旦肾功能不全，应限制蛋白及磷入量，并积极控制高血压，防止后天因素加速病变进展。

原因

认为Alport综合征主要有3种遗传型，分别由编码不同的Ⅳ型胶原G链的基因突变所致。

X连锁显性遗传型Alport综合征最多见，约占85%，致病基因为编码Ⅳ型胶原a5链的COL4A5基因，迄今已经报道了300余种突变。突变类型多种多样，其中大片段重组（large rearrangement），甚至全部基因的缺失占5%～15%，小的缺失（deletion）、插入（insertion），单个碱基突变（point mutation）所致的错义突变（missense mutation）、无义突变（non-sense mutation）以及剪接位点突变（splicing-sitemutation）等更多见。突变位置分布于整个基因，未发现明显的热点突变（hot spot）。此外，10%～15%的患者为新发突变或从头突变（de novomutation）。x连锁显性遗传型Alport综合征有1个亚型累及COL4A5和COL4A6两个基因突变。迄今国外已报道的具有这样突变的Alport综合征家系共20余个，中国学者也确定并报道了这样的病例。基因分析结果证实其COL4A6基因缺失断点（break point）在第2内含子中的患者除具有Alport综合征的临床表型外，尚伴有弥漫性平滑肌瘤；COL4A6基因缺失断点在第2内含子以外位置的患者仅有一般Alport综合征的临床表现、不伴有弥漫性平滑肌瘤。尚无单独COL4A6基因突变致Alport综合征的报道。

约15%的Alport综合征为常染色体隐性遗传型，致病基因为COLL4A3或COL4A4基因，表型较严重的病例均为COL4A3或COL4A4基因的纯合子突变或复合杂合子突变。应用聚合酶链反应-单链构象多态性分析（PCR-SSCP）方法仅能检测到约50%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者COL4A3或COL4A4基因的突变，未能证实存在双基因（digenic）突变。已有报道：在常染色体隐性遗传型Alport综合征家系中发现的COL4A3或COL4A4基因突变均为小突变，且突变位置分布于整个基因、无明显的热点突变，突变类型多种多样，包括甘氨酸取代突变及缺失突变、无义突变、剪接位点突变、插入突变及其他错义突变。常染色体显性遗传型Alport综合征非常罕见，仅在几个无关家系中确定了COL4A3或COL4A4基因突变。

症状

Alport综合征本质上是一个遗传性的、肾脏病变为主的临床综合征，因此在临床实践中对其表现既要注意肾脏异常的特点，也要注意“肾外”表现，还要通过家族史尽量推断遗传型，因为不同遗传型的Alport综合征临床表现特征以及预后不尽相同。

1．肾脏表现以血尿最常见，大多为肾小球性血尿，来自中国的资料曾报道68%的Alport综合征患者为肾小球性血尿[21]。x连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，甚至可在出生后几天内出现血尿；镜下血尿的外显率为100%。约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10～15岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。有作者认为x连锁显性遗传型Alport综合征家系中的男孩，如果至10岁尚未发现血尿，则该男孩很可能未受累。x连锁显性遗传型Alport综合征的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿[55]。几乎所有常染色体隐性遗传型的患者（无论男女）均表现血尿；而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为50%～60%，不超过80%[56]。

x连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿[57]，肾病综合征的发生率为30%～40%。国内北京大学第一医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%[21]，并提示预后不佳。同样，高血压的发生率和严重性也随年龄而增加，且多发生于男性患者。

x连锁显性遗传型Alport综合征男性患者肾脏预后极差，几乎全部发展至终末期肾病。进展速度各家系间有差异，通常从肾功能异常开始至肾功能衰竭为5～10年。有作者根据家系中男性发生终末期肾病的年龄将Alport综合征家系分为青少年型（31岁前发生）和成年型（31岁以后发生）。部分x连锁显性遗传型Alport综合征女性患者也会出现肾功能衰竭，至40岁约有12%患者，60岁以上有30%～40%的患者出现肾功能衰竭[17]。许多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾功能衰竭，30岁前所有患者几乎均出现肾功能衰竭。常染色体显性遗传型的患者临床表现相对较轻，在50岁后才进展到终末期肾病。

2．听力障碍

Alport综合征患者听力障碍表现为感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss），发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，两侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计（audiometry）诊断，渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。尚无先天性耳聋的报道。x连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋的几率高于女性，发生年龄也较女性早。有报道X连锁显性遗传型Alport综合征男性、女性耳聋的发生率分别约为81%和19%。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约66.6%的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋。

3．眼部病变

Alport综合征特征性眼部病变包括前圆锥形晶状体（anterior lenticonus）、眼底黄斑周围点状和斑点状视网膜病变（perimaeular dotand fleck retinopathy）及视网膜赤道部视网膜病变(midpmeripheral retinopthy)[59，60]。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。前圆锥形晶状体多于20～30岁时出现，迄今报道的最小患者为13岁男性，有60%～70%的x连锁型男性、10%的x连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者出现前圆锥形晶状体[56]。Alport综合征特异性的视网膜病变通常不影响视力，用眼底镜或视网膜摄像的方法可见眼底黄斑周围或视网膜赤道部有暗淡、甚至苍白的点状和斑点状病灶，病变会伴随肾功能的减退而进展。约70%X连锁显性遗传型男性、10%的x连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者出现视网膜病变且常与耳聋和前圆锥形晶状体并存，但视网膜病变出现时间早于圆锥形晶状体。尚未见常染色体显性遗传型Alport综合征患者伴眼部受累的报道。

4．血液系统异常

AMME综合征（AMME complex）是伴有血液系统异常的Alport综合征，主要表现为Alport、精神发育迟缓、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症。研究证实此类Alport综合征COL4A5基因全部缺失，且基因缺失范围超越3’端。此外，以往报道的血液系统异常，如巨血小板（Epstein综合征）、血小板异常伴白细胞包涵体（Fechtner综合征）以及仅有血小板异常（Sebastian综合征）等表现并伴有“Alport样”表现的疾病，已证实是编码非肌球蛋白重链9的基因MYH9突变引起，而不是Ⅳ型胶原基因的突变所致。因此，此类疾病并非Alport综合征，称为MYHllA综合征，为常染色体显性遗传。

5．弥漫性平滑肌瘤（diffuse leiomyomatosis）某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等。2003年，中国也报道了首例Alport综合征伴弥漫性平滑肌瘤的病例。Alport综合征伴弥漫性平滑肌瘤者均为x连锁显性遗传型，但杂合子的女性很早即已表现平滑肌肥大，此现象的具体发生机制尚不明确。

6．其他有作者报道了某些病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏症、脑桥后神经炎、升主动脉动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病、纤维肌结构不良、I型神经纤维瘤病及Turner样综合征等。上述病变尚不能确定为Alport综合征特异性的临床表现，很可能仅为与Alport综合征共存（coexistence）的疾病。

诊断

随着对Alport综合征认识的逐渐深入，疾病的诊断标准也经历了几个阶段。自1927年Alport命名后40年，始终以“血尿+耳聋+肾功能衰竭家族史”这一临床综合征标准诊断本病。20世纪70年代电镜技术的应用揭示了本病GBM具有特异性的超微结构改变，在此基础上，Flinter等提出了Alport综合征诊断的4条标准，如果血尿和（或）慢性肾功能衰竭的患者，符合以下4项中的3项便可诊断：①血尿或慢性肾功能衰竭家族史；②肾活检电镜检查有典型改变；③进行性感音神经性耳聋；④眼部改变。然而，研究表明：仅45%～55%昀Alport综合征患者表现有耳聋，眼部异常的发生率仅为30%～40%，因此上述标准过于严格，会有不少患者漏诊。1996年，Gregory等在综合前人经验的基础上提出诊断Alpot综合征的十条标准。

Alport综合征家系患者诊断：在直系家庭成员中应符合标准中的4条，当然也有例外；但是对于旁系成员及仅表现为不明原因血尿、终末期肾病或听力障碍的个体诊断应十分慎重。判断Alport综合征家系中家庭成员是否受累：若该个体符合相应遗传型，再符合标准2～10中的一条，可拟诊，符合两条便可确诊。对于无家族史个体的诊断，至少应符合上述指标中的4条。

随着对Alport综合征致病基因以及相关蛋白分子表达特点的理解和认识，美国学者又提出了诊断Alport综合征的“2/6”标准，即符合以下6条中的2条标准，即可以诊断Alport综合征：①血尿家族史，男性进展至终末期肾病；②电镜检测到特Alport综合征诊断标准1肾炎家族史，或先证者的一级亲属或男性亲属中有不明原因的血尿2持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底膜肾病、多囊肾或IgA肾病3双侧2 000～8 000Hz的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期正常，但多在30岁前出现4 COL4A4或COL4A5基因突变5免疫荧光检查显示肾小球和（或）皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原决定簇6肾小球基底膜的超微结构广泛异常，尤其是增厚、薄和分裂7眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等8先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期‘肾病9巨血小板减少症，或白细胞包涵体10食管和（或）女．性生殖道的弥漫性平滑肌瘤表11-3-2 Alport综合征诊断标准征性的GBM增厚和分层；③进行性、高频区、感音神经性耳聋；④前圆锥形晶状体和黄斑周围斑点；⑤Ⅳ型胶原a3、a4和a5链在基底膜表达异常；⑥编码Ⅳ型胶原a3、a4和a5链基因突变。

总之，无论是Flinter的4条标准还是后来提出的10条或6条标准，诊断Alport综合征需要综合临床以及实验室检查的信息。不仅作出临床综合征的诊断，还应尽量作出遗传型以及突变基因诊断，如此才有可能既确诊先证者，又可以为该家系提供客观的遗传咨询，才有可能对有需求的家系进行产前诊断。

临床症状综合征的诊断除了注重肾脏病变的症状，如尿液常规以及肾功能的检查，同时也应借助纯音测听和眼裂隙灯检查判断有无“肾外症状”如感音神经性耳聋和眼部异常。迄今仍然认为GBM出现特征性的增厚、分层是诊断Alport综合征的“金标准”，但确实存在局限性。如某些不典型家系，肾脏病理虽然可以确诊为Alport综合征，但却不能确定遗传方式是x连锁显性遗传型抑或常染色体隐性遗传型；再如高度怀疑为本病的某些年幼患者和女性患者，GBM却没有典型的病理改变，仅表现GBM变薄。国内以及国外研究均认为通过简单易行的皮肤活检，检测表皮GBMⅣ型胶原a5链表达可以用于诊断x连锁型Alport综合征的男性患者，以及携带致病基因的x连锁显性遗传型Alport综合征女性患者。在结果判断时须注意：①男性患者若表皮基底膜无a5（Ⅳ）链表达，可确诊为x连锁显性遗传型Alport综合征；女性患者若间断表达可以确诊为x连锁显性遗传型Alport综合征。②由于某些确诊的x连锁显性遗传型Alport综合征患者或基因携带者，可有GBMⅣ型胶原a5链的正常表达[67，68]，因而GBMⅣ型胶原a5链表达若正常，并不能完全除外Alport综合征的诊断。③无症状的基因携带者，通常表皮的Ⅳ型胶原a5链表达正常。此外也有作者认为GBM中Ⅳ型胶原a3-5链表达减少也可能有助于Alport综合征的诊断。

进行遗传型诊断最重要的线索来自家族史，因此务必进行家族血尿以及肾功能衰竭情况调查，除详尽询问如是否有亲近婚配情况外，还应尽量对一级亲属进行晨尿尿沉渣镜检，以发现无症状血尿甚至蛋白尿的家系成员。无论是否有家族史，都要用家系谱图（pedigree）清晰无误地将拟诊患者及其家族史的调查结果表示出来。此外，结合表皮以及。肾组织GBMⅣ型胶原a链的表达，还可以对Alport综合征遗传型进行客观的诊断，如常染色体隐性遗传型Alport综合征GBM、TBM和包曼囊壁a3和a4链均消失；a5链在GBM消失，但仍存在于TBM、包曼囊壁和表皮基底膜。

筛查、分析Alport综合征家系的COL4A3-5基因进行基因诊断，可以提供确切的遗传学信息，不但可提供遗传咨询，也是唯一确定无症状的基因携带者的方法，并使Alport综合征的产前诊断成为可能。但COL4A5基因长约240碱基对，51个外显子。因此，这一检查工作费时、耗力，需要较完备的实验室设备。我们期待自动、小样本的DNA分析技术和仪器问世，以加速并简化基因分析的工作量和进程。中国学者建立了一套相对节省费用、检出率较高的基因突变检测方法，即培养皮肤活检的成纤维细胞，提取RNA，用RT-PcR方法扩增、分析Ⅳ型胶原a5链mRNA序列，突变检出率达90%。1995年，欧洲和美国的学者已成功地进行了x连锁显性遗传型Alport综合征的产前诊断。但由于x连锁显性遗传型Alport综合征的基因突变的多样性，因而研究者首先明确了该家系中COL4A5基因突变，再用突变区核苷酸序列作探针，与该家系一孕妇在孕10周时的绒膜绒毛DNA杂交，检出为基因突变胎儿而终止妊娠。2006年，中国学者也成功地进行了Alport综合征的产前诊断.

治疗

对于Alport综合征出现终末期肾病的患者，有效治疗措施之一是肾移植。关于Alport综合征肾移植供者的选择，多主张选择活体供肾；但若已发生移植后抗肾小球基底膜肾炎，再次肾移植最好不用活体肾。有些研究者认为，COL4A5基因杂合子女性携带者，无蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋等临床表现，可以作为供肾者，但移植后发生肾功能不全的几率会高于移植健康供体的肾脏。

许多报道表明，Alport综合征患者在接受肾移植后，患者体内产生针对移植的正常GBM的抗体，发生抗肾小球基底膜肾炎，导致移植失败。移植后抗肾小球基底膜肾炎的发生率为3%～4%，约75%发生在移植后1年内。x连锁显性遗传型和常染色体隐性遗传型Alport综合征患者均有发生移植后抗小球肾基底膜。肾炎的报道。也有报道因发生抗肾小球基底膜肾炎移植失败，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。

对Alport综合征肾移植后抗GBM抗体的实质，许多研究者们做了大量的探讨工作，结果不一，认为所抗GBM成分为Ⅵ型胶原a3链NC1片段[80]，或为Ⅳ型胶原a5链NCl片段。移植后产生抗肾小球基底膜肾炎的Alport综合征的基因突变中，50%为全部或部分COL4A5基因缺失，明显高于Alport综合征整体中基因缺失的频率（16%），由此推测抗GBM抗体的产生，可能由于COL4A5基因突变阻碍了作为免疫原性的分子表达，未能形成免疫耐受所致。

临床实践经验和动物实验均表明，对尚未出现肾功能衰竭、但已有蛋白尿的患者可尝试药物干预。目的为减少尿蛋白、保护肾功能，以延缓或阻止Alpoil综合征患者终末期肾病的发生和发展，但因缺少严格的实验对照以及病例数相对较少，对其疗效尚无定论。如1996年，Cohen等[83]报道应用血管紧张素转换酶抑制剂（AcEI）治疗3例Alport患者3.5～6年，发现内生肌酐清除率的下降速度有所减慢。2004年，Proesmans等[84]报道了应用ACEI治疗Alport综合征10年的经验，结果显示尿蛋白和肾小球滤过率水平维持不变；而尿蛋白>50mg/(kg·24h）者（5例）10年后2例肾小球滤过率未变，2例下降50%，1例下降30%。此结果一方面提示ACET对Alport综合征的肾保护作用可能也存在个体差异，另一方面还提示或许应较早期进行药物干预。利用动物模型探索药物干预作用的实验结果对人类Alport综合征的治疗也有很好的参考价值。Gross等[85]报道提早（preemptive，出生后4周开始给药）对COL4A3-基因敲除小鼠进行雷米普利（ACEI）治疗，可有效防止肾脏纤维化，延缓肾功能衰竭，并最终延长治疗小鼠生存期至（150±21）d，而未用药COL4A3-/-基因敲除小鼠仅生存（71±6）d，出生后7周再接受雷米普利治疗的COL4A3一/一基因敲除小鼠虽然尿蛋白比未治疗组小鼠减少，但生存期和未治疗小鼠相同。这一结果提示早期诊断和提早开始药物干预对于Alport综合征均至关重要。

1999年，Callis等[86]报道了应用环孢素治疗8例Alport综合征，环孢素剂量5mg/(kg.d），维持平均血药浓度（82±13）ng/ml，平均疗程8.4年，结果患者的’肾功能保持正常，未出现蛋白尿或蛋白尿低于治疗前水平；用药5年后，8例患者均进行了第2次肾活检，结果显示肾脏病理改变未加重。但也有多数学者不赞成应用环孢素干预Alport综合征，charbit等[87]观察了9例患者，发现环孢素虽然可减少尿蛋白，但肾小球滤过率减低，用药20～23个月后再次肾活检，显示有环孢素肾毒性。

Valli等[88]报道，限制x连锁显性遗传型Alport综合征模型犬的饮食，严格控制饮食中蛋白质、脂肪、钙和磷的摄入量，可使实验犬的GBM撕裂程度轻于对照组，且肾功能减退速率也得到了延缓。

虽然已经明确了Alport综合征的致病基因，为基因治疗奠定了一定基础，但实施基因治疗还需做进一步的努力。美国Kashtan和Michael教授早在1996年就曾讨论了Alport综合征的基因治疗问题，包括如何利用合适的载体和传输方法使基因转染入肾小球足细胞并使之表达；如何适时适量地表达；如何控制异位表达，因为多种组织过量地表达Ⅵ型胶原有可能致多器官纤维化；外源基因表达的肽链对该个体是否会有免疫源性，从而导致抗。肾小球基底膜肾炎等[89]。因此，Alport综合征的基因治疗仍存在很多问题。可喜的是，2001年，Heikkila等[90]报道通过。肾脏局部灌注可以将腺病毒介导的Ⅳ型胶原a5链cDNA导入猪的肾脏；此后又进一步在Alport模型犬采用肾脏局部灌注的方法，也实现了将腺病毒载体携带的Ⅳ型胶原a5链cDNA导入肾脏局部[91]结果不仅检测到肾组织局部有Ⅳ型胶原a5链表达，且导入的外源性Ⅳ型胶原a5链能与肾脏局部的Ⅳ型胶原a3和Ⅳ型胶原a4链结合，似乎肾脏病理也有改善，但肾功能没有改善，可能是由于腺病毒引起的强烈免疫反应所致。